武大李红良等Nature子刊揭示心肌肥大的非编码RNA“检验点”

心肌肥大（cardiachypertrophy）指的是，由于心肌细胞体积增大或基质等其他心肌成份改变，致使的心肌的异常扩大或加厚。心肌肥大多是身体运动较多引发的正常现象，也多是高血压等心血管疾病所带来的病理改变。在后1种情况下，如果病因延续存在，心肌功能则可能因没法长时间保持而导致出现心力衰竭。

文献来源：ThelongnoncodingRNAChaerdefinesanepigeneticcheckpointincardiachypertrophy.

▲正常（左）和心肌肥大（右）心脏对照

表观遗传重编程是心肌肥大产生进程中的重要机制，通过改变对染色体的修饰增进相干致病基因的表达。在表观遗传调理中，除人们熟知的甲基化或乙酰化等作用于组蛋白和DNA的酶外，长链非编码RNA（lncRNA）的角色如今也愈来愈多地被揭露出来。

最近，武汉大学李红良教授和加州大学洛杉矶分校（UCLA）YibinWang教授的联合团队发现，1种富集于患者心脏的lncRNA——Chaer为心肌肥大产生的充分必要条件。通过表观遗传重编程，Chaer介导胁迫引发的致病基因表达。这1成果发表于近期的Nature子刊《NatureMedicine》上，为针对心肌肥大的干预和治疗提供了新思路。

▲李红良教授（左）和YibinWang教授（右）

虽然不能像甲基化酶那样直接修饰组蛋白或DNA，Chaer却可极大地改变甲基化酶的行动。PRC2就是这样的1个甲基化酶，它可通过3重甲基化H3组蛋白的K27位点，显著地抑制其影响范围下基因的转录活性。但是，武大李红良等Nature子刊揭示心肌肥大的非编码RNA“检验点”，当与Chaer结合后，PRC2的这类转录抑制作用便大大减少。虽然甲基化酶活性未遭到影响，但此时的PRC2与H19启动子等基因调控位点的结合明显减弱，武大李红良等Nature子刊揭示心肌肥大的非编码RNA“检验点”，使得Anf、Myh7等Acta1等心肌肥大致病基因得以“解套”。Chaer这1转录调控功能被发现同时存在于人类和小鼠的细胞系中，且人源和鼠源的Chaer可各自在对方物种的细胞中引发类似的效应，表明该调控机制具有1定的进化守旧性。

那末，Chaer的这1调控功能是其独有，还是可轻易被其他lncRNA所替换的呢？实验显示，若用RNA干扰将Chaer敲除，这些致病基因则会继续“沉默”下去。这时候，若又以抑制剂GSK126将PRC2阻断后，前述Chaer敲除的效果则会被消除。这说明，Chaer发挥其致病作用依赖于PRC2。另外一方面，研究者还发现，mTORC1信号通路位于2者的上游，可能通过感知外界胁迫信号增进Chaer-PRC2相互作用。

▲GSK126结构

主动脉缩窄（TAC）手术就可以够是这样的胁迫信号，其可致使心肌纤维化和肥大的产生。Chaer-PRC2相互作用就在这1进程中发挥关键作用。若在小鼠接受TAC手术后几小时内通过RNA干扰阻断Chaer，心肌纤维化和肥大就不会出现，小鼠的正常心脏功能得以保持；而若在1天以后才将其阻断，则上述病变进程将不受影响。这说明，Chaer-PRC2相互作用引发心肌肥大的进程可能就产生在胁迫信号到来后短短几小时内的时间窗口中，因此或许正是药物干预的比较好时机。

可以说，Chaer-PRC2相互作用在心肌肥大产生进程中发挥着关键的“检验点”角色，使其成了潜伏的理想干预靶点。