“沉默”KRAS致癌基因

最近，来自北卡罗来纳大学（UNC）医学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员，开发出1种新方法，阻断KRAS致癌基因——在人类癌症中最多见的1个突变基因。这项研究，由UNC医学副教授ChadPecot带领，为攻击KRAS提供了另外1种途径，这个突变被证明是药物开发当中1个难懂而使人懊丧的靶标。

文献来源：TherapeuticSilencingofKRASusingSystemicallyDeliveredsiRNAs.

这类新方法依赖于小干扰RNA（siRNA）的1种特定序列类型。相干研究结果发表在最近的《MolecularCancerTherapeutics》杂志（2014年最新影响因子6.107），表明使用1种情势的siRNA来制止KRAS，不但极大地阻碍了培养细胞和小鼠中肺癌和结肠癌的生长，也停止了癌症转移——癌症死亡的主要缘由。

本文第1作者、UNCLineberger综合癌症中心成员Pecot说：“KRAS已被广泛认为是1个无成药性（undruggable）的蛋白质，但是我们发现，事情并不是如此。”

KRAS是1种信号分子——1个蛋白质开关，可触发1系列分子事件，告知细胞生长和存活。KRAS基因突变可创建1个开关，这个开关永久都是“打开”的，致使细胞失控地分裂。KRAS突变存在于大约30%的人类癌症中，特别是肺癌、结肠癌、胰腺癌和甲状腺癌。

Pecot说：“KRAS是首批被发现的致癌基因之1，它是研究人员寻求的明显靶标。几10年来人们1直都在想法攻击它，但是他们都没有那末荣幸。”

抑制KRAS信号已变得很辣手，由于它缺少良好的“口袋”或“裂隙”让小分子和药物可以结合。1些研究人员转而试图靶定KRAS信号级联下游的蛋白质，但是这些尝试所获得的成功有限。

Pecot不是使用另外一种传统方法，而是决定使用1种新的遗传工具，称为RNA干扰（RNAi），在KRAS蛋白质完全构成之前破坏它。RNAi采取小片的工程合成RNA——从DNA转录而来的单链份子，来沉默特定的基因。这些小片的RNA结合到细胞中的特定遗传信息（称为mRNA），并指导酶将这些信息辨认为敌人。在这类情况下，这些酶破坏KRASmRNA的遗传信息，因此KRAS不能被制造。所以，细胞就不能生长、复制或移动。

RNAi在肝病、病毒感染和癌症医治中，表现出极大的潜力。为了探讨这类方法是否是也能挫败KRAS致癌基因，Pecot及其同事第1次检测了不同的RNA序列，以肯定哪1段序列最能有效地标记KRAS用以破坏。在5段RNA序列中，研究人员发现了两段候选序列，“沉默”KRAS致癌基因，值得斟酌用于癌症模型中。

当他们把这些序列送入组织培养细胞中时，他们发现，siRNA可破坏超过90%的KRAS基因信息，显著削弱癌细胞株的生长。该技术还使两个信号分子（pERK和pMEK）明显减少，这两个份子位于KRAS下游，与癌细胞增殖和肿瘤生长有关。

接下来，Pecot及其同事在肺癌和结肠癌小鼠模型中检测了siRNA。他们将序列包裹在保护性脂质纳米粒子中，并将siRNA容易注入小鼠体内。研究人员发现，这类治疗方法可大大减缓原发肿瘤的生长。例如，来自结肠癌模型的肿瘤，用KRASsiRNA治疗以后，比用比较RNA序列治疗的肿瘤小69%。

另外，研究人员发现，沉默KRAS能够遏制癌细胞到其他器官的分散。在肺癌小鼠模型中，siRNA治疗可将这些继发恶性肿瘤生长的数量下落大约80%，与结肠癌模型中的程度类似。

Pecot的调查结果开始于其他两项使用siRNA靶定KRAS的研究，1项来自于加州大学旧金山分校FrankMcCormick实验室，另外1项来自于麻省理工学院TylerJacks实验室，“沉默”KRAS致癌基因。UNC这项研究与众不同的地方在于，它指出，这类方法可以用来控制转移性疾病的发展。

Pecot说：“这3篇论文出现在大约相同的时间，是使人鼓舞的，由于这意味着，如果你使用非传统方法，KRAS就是可成药性的（druggable）。”