NEJM：单基因错误可预防心脏病

根据华盛顿大学医学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的1项最新研究表明，可关闭1个单基因的罕见突变，与胆固醇水平下落、心脏病风险下落50%有关。

文献来源：InactivatingMutationsinNPC1L1andProtectionfromCoronaryHeartDisease.

这个基因称为NPC1L1，研究人员之所以对它感兴趣，是由于它是药物依泽替米贝（ezetimibe，通常被用来下降胆固醇）的靶点。这项研究发表在2014年11月12日的《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）。

每一个人都从父母双方那里遗传了大多数基因的两个副本。在这项研究中，研究人员发现，具有1个NPC1L1失活副本的人，恍如能够预防高水平的LDL胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇）——所谓的“坏“胆固醇，和冠心病——心脏动脉血管缩小，可致使心脏病发作，NEJM：单基因错误可预防心脏病。

本文第1作者、华盛顿大学医学院心脏病专家NathanO.Stitziel博士说：“这1分析表明，人类遗传学可以引导我们从‘靶定适合的基因用于临床医治’这个角度斟酌。当人们有该基因的1个副本不起作用时，有点像终生服用1种药物来抑制这个基因。”

研究人员从大型临床实验中发掘遗传数据，以发现携带NPC1L1自发突变（可完全关闭该基因）的个体。他们分析了多项现有的研究，来自约113,000人的共享数据。他们发现，在这些实验的参与者当中，只有82%的人具有1个突变可关闭NPC1L1基因的1个副本。没有人具有NPC1L1的两个失活副本。根据分析中的1个数据子集，NEJM：单基因错误可预防心脏病，研究人员估计，大约有1/650的人携带该基因的1个失活版本。

研究人员发现，只有该基因1个工作副本的人，与具有该基因两个工作副本的人相比，其LDL胆固醇水平要低平均12毫克/分升。LDL胆固醇水平的这类大约10%的减少，可与服用依泽替米贝的患者中所视察到的结果相比。但是，除简单地下降胆固醇以外，82个具有该基因失活副本的人，冠心病风险比具有该基因两个功能副本的人小1半。

具有罕见基因突变的人，恍如与其他较大群体没有表现出任何方面的差异，包括血压丈量、体重指数和糖尿病病发率。

本文资深作者、麻省综合医院预防心脏病学主任、布罗德研究所的SekarKathiresan博士称：“保护性突变，就像我们刚刚在心脏病中证实的这个突变，是了解人类生物学的宝库。它们可让我们了解疾病的根本缘由和指出重要的药物靶点。”

在下降胆固醇的药物中，依泽替米贝不是广泛的处方类药物（称为他汀类药物，禁止人体制造自己的胆固醇）。相反，依泽替米贝通过抑制NPC1L1蛋白，阻断肠道中的膳食胆固醇吸收，可能接近于只具有1个NPC1L1基因工作副本所产生的影响，NEJM：单基因错误可预防心脏病。

尽人皆知，依泽替米贝的作用是下降胆固醇，但是，关于它能否也下落心脏病风险也存在争议。

Stitziel说：“从这项研究直接得出关于依泽替米贝的结论，是不可能的。但是我们可以说，这类遗传学分析让我们确信，靶定这个基因可以减少患心脏病的风险。依泽替米贝究竟是否是靶定NPC1L1的比较好方法，依然是1个悬而未决的问题。”

Stitziel及其同事们指出，这个问题将在本月晚些时候解决，届时他们将报导1项大型临床实验——IMProvedReductionofOutcomes:VytorinEfficacyInternationalTrial(IMPROVE-IT)的结果。

本实验旨在比较服用他汀类药物联合依泽替米贝的患者vs服用他汀类药物联合安慰剂的患者的预后结果——例如血汗管相干的死亡和心脏病发作。总之，与单独服用他汀类药物相比，依泽替米贝联合他汀类药物已被证明更能够下降LDL胆固醇。IMPROVE-IT预计能够肯定是不是联合治疗也能够下降冠心病风险，超越单独服用他汀类药物所提供的好处。