外显子测序发现新的渐冻人基因

最近，由美国马萨诸塞大学医学院（UMMS）JohnLanders博士带领的1个国际科学家小组，利用1种创新的外显子组测序策略发现，TUBA4A——编码TubulinAlpha4A蛋白质的基因，与家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS，1种致命的神经系统疾病，也被称为葛雷克氏症）有关。相干研究结果发表在2014年10月22日的国际权威学术期刊《神经元》（Neuron），外显子测序发现新的渐冻人基因。

文献来源：Exome-wideRareVariantAnalysisIdentifiesTUBA4AMutationsAssociatedwithFamilialALS.

外显子组测序与全基因组测序构成对比，只测定基因组中的蛋白质编码基因，多是肯定致病基因突变1种有效而经济合算的策略。但是，外显子组测序的利用多是有限的，由于所有人都携带许多罕见遗传变异，这些遗传变异其实不引发疾病，不过是正常的遗传背景噪声。分离致病遗传变异，需要来自受影响家庭中多个人的DNA才能够成功。对迟发性疾病如ALS，在1个单独家庭中找到足够的患者进行测序，常常是不可能的。

为了克服这1限制，Landers和他的同事，在363名家族性ALS患者中，进行了全外显子组扫描，外显子测序发现新的渐冻人基因，每名患者的家庭中都有1名成员得了此病。研究人员对这些患者基因组中的每个编码基因进行了分析，然后他们寻觅罕见、有害突变的模式，与1般人群相比，这些突变仿佛更频繁地出现在ALS患者中。

UMMS神经学教授Landers称：“我们中的每个人都携带罕见突变，这些突变使疾病相干基因的辨认变得困难。通过分析我们患者中每个基因的突变率，并将它们与1般人群进行比较，我们能够表明，外显子测序发现新的渐冻人基因，TUBA4A基因在患者中具有高频率的突变。”

Landers及其同事进1步实验发现，事实上，TUBA4A基因突变与ALS有关。TUBA4A编码TubulinAlpha4A蛋白质，存在于所有人体组织，其在大脑中具有最高的表达水平。在神经细胞中，TUBA4A负责将来自细胞1部分的关键构建模块，转移到另外一部份，外显子测序发现新的渐冻人基因。特别是，TUBA4A可帮助构建微管网络——神经细胞的1个最重要结构组件。Landers及其同事发现，突变的TUBA4A蛋白，通过削弱全部微管网络，对神经元是有害的。

Landers说：“这表明了辨认可引发ALS的更加罕见突变的重要性，由于它们可能指向常见通路，这些通路改变会引发运动神经元死亡。TUBA4A是与ALS有关的几个细胞骨架基因的其中1个。这使我们更加认识到，细胞骨架的结构和动力学，可能在疾病的发展进程中发挥重要的作用。”

ALS是1种渐进性神经退行性疾病，影响中枢神经系统的运动神经元。当运动神经元死亡时，大脑往身体肌肉发送信号的能力就被破坏。这会导致肌肉自主运动丧失、瘫痪、终究呼吸衰竭。大多数ALS病例的缘由是未知的。大约10%的病例是遗传性的。虽然UMMS和其他机构的研究人员已肯定了几个可引发遗传性或家族性ALS的基因，但是这些病例中有近3分之1遗传缘由是未知的。

Landers说：“从ALS研究团队，到通过大型国际合作（如本研究）测定数以千计患者的基因组，所展开的不断努力，将是肯定新的致病基因和通路的1个宝贵资源，这些新基因和通路多是医治性干预的靶标。”