中国科学家公布脑胶质瘤中融合基因全景图

北京天坛医院江涛研究组和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心（BIOPIC）苏晓东研究组合作在《GenomeResearch》杂志在线发表了题为“RNA-seqof272gliomasrevealedanovel,recurrentPTPRZ1-METfusiontranscriptinsecondaryglioblastomas”的文章。

文献来源：RNA-seqof272gliomasrevealedanovel,recurrentPTPRZ1-METfusiontranscriptinsecondaryglioblastomas.

图１:中国人群脑胶质瘤融会基因的全景图中，67种为读码框内融会基因

图中显示融会基因在不同级别的脑胶质瘤中染色体间的散布及融会情况。

图２:脑胶质瘤中原癌基因cMET酪氨酸激酶新发现的融会基因PTPRZ1-MET（ZM）4种不同的融会情势

该研究提供了首个针对中国人群脑胶质瘤的高通量NGS测序数据库，发表了脑胶质瘤中融会基因的全景图，发现了新的胶质瘤的分子特点，并首次在继发胶质母细胞瘤(secondaryglioblastoma)中发现了多次重复出现的PTPRZ1-MET融会基因及其4种不同的融会方式，并且利用独立的192个病例验证了这1发现。这1研究弥补了脑胶质瘤中缺少融会基因全景图的国际空白，为脑胶质瘤的临床诊断和个性化医治提供了重要的份子基础。

脑胶质瘤由神经上皮细胞恶化演进构成，是成人中枢神经系统中最多见的恶性肿瘤，致死率极高，恶性脑胶质瘤5年存活期仅5%，具有浸润生长、易复发、预后差等特点。根据WHO形态学分类标准，脑胶质瘤分为4个级别和多种类型，其恶性程度不同，常规放化疗的预后差别较大，不同分型和原发和复发胶质瘤产生发展的分子机制也有所不同，因此亟需发展针对份子病理的新的分型标准，指点临床医治和个体化医疗，中国科学家公布脑胶质瘤中融合基因全景图，提高病人的生存期和生存质量。

正常的cMET蛋白是c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子（HGF）受体，是典型的受体型酪氨酸激酶（RTK）之1，与多种癌基因产物和调理蛋白相干，参与细胞信息转导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素，已作为多种癌症的酪氨酸激酶抑制剂设计靶标，1些cMET抑制剂已进入I-III期临床实验。在我们这个工作发表之前，虽然有1些脑胶质瘤相干的干细胞研究中cMET功能作用的报导，关于cMET在脑胶质瘤病人样品中的检测及功能1直没有报道过，我们的工作给在脑胶质瘤中利用cMET抑制剂等临床治疗工作提供了基础。

本研究工作利用了BIOPIC的IlluminaHiSeq2000测序平台对272例WHOII,III,IV级和复发的脑胶质瘤样本进行转录组测序(RNA-seq)，发现了214种融会转录本，其中67种为读码框内融会（图1）。重新独立发现并验证了3种重复出现的融会基因，FGFR3-TACC3、RNF213-SLC26A11、PTPRZ1-MET，在另外的192例独立样品中也具有类似的融会产生频率。该研究首次报导了1种产生于原癌基因酪氨酸激酶cMET的新的融会基因PTPRZ1-MET（ZM），融会产生的频率约占继发胶质母细胞瘤总数的15%，具有4种不同的融会情势（见图2），融会基因在DNA，RNA，蛋白水平上均得到验证。

研究表明，PTPRZ1-MET融会具有以下几方面特点：

(1)PTPRZ1-MET融会可与EGFR扩增事件互斥，并且与脑胶质瘤中常见的IDH1突变不相干。

(2)PTPRZ1-MET融会样本与非融会样本相比，MET、PIK3CA、AKT1基因高表达，提示PIK3CA通路被活化。

(3)外源表达PTPRZ1-MET融会的U87MG细胞与对比相比，具有更高的细胞迁移和侵袭能力。

(4)在复发胶质母细胞瘤病人中，具有PTPRZ1-MET融会的病人预后更差。以上特点提示，中国科学家公布脑胶质瘤中融合基因全景图，PTPRZ1-MET融会极可能在神经胶质细胞瘤产生进程中起原癌基因的作用。

该工作得到国家高技术研究发展计划、国家自然科学基金、国际科技合作计划等资助。