测序发现心脏病保护因子

对复杂疾病的外显子组测序研究，遭到诸多因素的挑战，包括等位基因异质性、疾病风险相干变异的较大数量和适度效应量、中性变异的大量存在（乃至在表型相干基因中）。具有最近瓶颈的孤立群体，为研究复杂疾病的罕见变异，测序发现心脏病保护因子，提供了很多优势，由于他们有害变异出现的频率更高，罕见中性变异大幅减少。

文献来源：DistributionandMedicalImpactofLoss-of-FunctionVariantsintheFinnishFounderPopulation.

最近，研究人员对几千名芬兰人DNA进行了广泛测序，发掘出大量破坏基因功能的突变，而且这些突变处于非常高的频率。其中包括1个称为LPA的基因（可减少1个人患心脏病的风险）中的两个突变。这些研究结果是对新型“genotypefirst”方法辨认相干复杂疾病罕见遗传变异的1个使人振奋的概念验证。这项新研究是由美国布罗德研究所、麻省总医院（MGH）、赫尔辛基大学和1个国际合作小组共同完成，相干结果发表在2014年7月31日的《PLOSGenetics》杂志。

研究人员研究了3000名芬兰人的外显子组——基因组中与蛋白质编码基因对应的部分，并将其与3000名非芬兰的欧洲人进行比较。他们肯定了83个基因失活变异，这些变异在芬兰人中流行的几率最少高两倍，并继续在超过35000名芬兰人中研究这些变异。最近，心脏病、HIV、2型糖尿病和克罗恩病的例子已表明，在某些情况下，这类突变——称为“功能缺失”突变，会保护而不是引发疾病，从而提出了医治疾病的新途径。

遗传学家们都知道，由于1种称为“瓶颈”的现象，孟德尔隐性遗传疾病（如Tay-Sachs或囊胞性纤维症，都是由1个单1的基因突变引发）更常见于孤立人群。当1个小群体被孤立了几10到几百个世代以后，人口的遗传多样性就遭到限制，偶然罕见的基因变异可能意外地变得更加常见。虽然长时间以来科学家公认，这是孤立人群中独特罕见疾病模式的来源，但这篇论文表明，测序发现心脏病保护因子，相同的原理可能帮助研究人员，在这些孤立群体中辨认全基因组关联研究中罕见的功能缺失变异。

在目前的研究中，研究人员选择研究现代芬兰人——1个起源于有记录的瓶颈的群体，产生在4000年前。通过将芬兰人与非芬兰欧洲人进行比较，研究人员取得了强劲的经验数据，测序发现心脏病保护因子。

LPA基因编码脂蛋白Lipoprotein(a)——1种脂蛋白类型，在1963年首次发现，是1个已知的心脏疾病危险因素。在这篇论文中所描写的变异，可减少LPA基因表达的水平，引发血液中较低水平的Lipoprotein(a)。该研究小组研究了芬兰的医疗记录，发现功能缺失变异与其他健康问题其实不相干，这使得阻断LPA表达成为1种潜伏的医治方法。集中芬兰医疗记录的有效性，使研究人员能够把医学遗传学范式转向“genotypefirst”的方法。

本文共同资深作者MarkDaly表示：“这1新方法可明显改变研究人员如何分析复杂疾病的罕见变异。它为我们研究之前没有研究过的复杂疾病遗传学，提供了1个窗口。通过结合详细的医疗记录信息和瓶颈群体基因组中所包括的信息，我们正在揭开致使复杂疾病的罕见变异。”

心脏病是全球范围内的1个主要杀手。世界卫生组织报导称，心血管疾病引发全球所有死亡人数的30%。通过靶定LPA特异性解决这类风险的治疗方法，可能对医疗结果有1个全球性的影响。

这项工作凸显了利用孤立人群中罕见变异分析来研究复杂疾病的潜力，这类方法之前主要限于孟德尔性状。现在，该方法可以被利用到其他有许多遗传因素参与的复杂疾病。

本文共同资深作者AarnoPalotie称：“我们通过辨认罕见的功能缺失变异（它们对心脏病具有有前景的医治潜力），阐明了这类方法的有效性，而且这项工作也代表了1种可重复的方法，可以用来增进我们对其他复杂疾病的了解。”