Nature：“转瞬即逝”的耐药基因突变

细菌和真菌1类的微生物可通过让抗生素或抗真菌药物靶向的基因取得突变来回避医治。这些永久的突变1度被认为是抗药菌株进化的唯1途径。现在，1项新研究证实微生物还可利用短暂地沉默药物靶点即表突变（epimutation）来取得耐药利益。

文献来源：AntifungaldrugresistanceevokedviaRNAi-dependentepimutations.

虽然是在称作为卷枝毛霉菌（Mucorcircinelloides）的真菌中发现这1新机制，其他的真菌、细菌、病毒和生物体也有可能利用了它来抵抗各种药物治疗。这些研究结果发表在7月27日的《自然》（Nature）杂志上。

论文资深作者、杜克大学医学院分子遗传和微生物学教授JosephHeitman博士说：“这1机制使得生物体更加地灵活。就像传统的婚姻1样，经典孟德尔突变是1种永久性的具有束缚力的决策，Nature：“转瞬即逝”的耐药基因突变。这些表突变则更类似于同居，是可以逆转的。如果条件产生改变，更容易恢复至原来的样子。”

这些表突变是如此的短暂，事实上研究人员几近就没有理睬过它们。Heitman博士和MariaCardenas实验室的研究生CeceliaWall，1直在寻觅能够使人类真菌病原体卷枝毛霉菌抵抗抗真菌药物FK506（又叫做他克莫司）的突变。这1病原体可引发罕见但却致命性的真菌感染毛霉菌病——这是1种主要累及免疫系统衰弱个体的新兴沾染病。

依照大多数典型的耐药实验，Wall首先将这1病原体放在包括有抗真菌药的培养皿中培养，Nature：“转瞬即逝”的耐药基因突变。她发现1些在治疗中存活下来的生物体看起来有点不同，比它们的亲代真菌要小且更集中。随后Wall分离出了这些真菌，并对FK506的靶点FKBP12基因进行了测序，寻觅赋予这类耐药性的突变。

但是，在大约3分之1的分离菌株中她没法检测到任何的突变。更重要的是，她发现在她拿走药物后，许多的突变体延续“消失”，看起来不太像突变体，变得更像它们的亲代。

论文的主要作者、Heitman和Cardenas实验室博士后工作人员SilviaCalo说：“这是1个你有可能在实验室中发现了某物，却抛弃了它的例子。你在1个基因中寻觅突变，当你在1些分离物中没有发现突变时，你决定不再对这些东西继续研究，转而将焦点放到其他东西上。我们则是想知道究竟产生了什么。”

研究人员1开始怀疑，RNA干扰(RNAi)是否是多是这类不稳定耐药的缘由。RNAi是利用1些RNA来沉默特异基因的1种现象（延伸浏览：Nature：RNA干扰重振旗鼓）。虽然RNAi其实不存在于所有生物体中，由于合作者RosaRuiz-Vazquez和SantiagoTorres-Martinez开辟性的研究工作，研究人员知道RNAi活跃于卷枝毛霉菌中。

因此，Calo在耐药分离菌株中查看了1些小RNAs（RNAi的1种标记）的存在。在包括FKBP12突变的分离菌株中她没有发现小RNAs，但在缺少突变的分离菌株中则找到了它们。重要的是，Calo发现这些小RNAs只沉默FKBP12基因，而不影响基因组中任何其他的位点。这些结果证实了卷枝毛霉菌可以两种方式：或通过永久的突变稳定地，或通过可逆的表突变短暂地构成耐药。

Calo说：“这类可塑性使得生物体能够在松开选择性压力之时逆转表观遗传突变。否则，当1个基因不需要被沉默时却去沉默它会造成1种能量浪费。”

研究人员认为这些表突变有可能在各种情况下被利用，使得生物体能够适应不利的环境，当环境改良时再转变回来。虽然他们只在两种卷枝毛霉菌物种中证实了表突变，许多对在曲霉菌和链孢菌1类的其他生物体中研究类似不稳定行动感兴趣的研究人员已在与他们取得联系。

“就像发现其他的份子现象如内含子或microRNAs1样，1切都始于1个例子。我们认为也许很快就能够证实这1发现是普遍性的。”