小分子大本事 或可抑制癌症扩散

最近，通过对1个“小份子”库（50,000多个小分子）进行搜索，研究人员已肯定了1种候选份子可抑制癌细胞在全身的分散。

文献来源：SuppressionoftheFOXM1transcriptionalprogrammevianovelsmallmoleculeinhibition.

相干研究结果发表在2014年11月12日的《自然通讯》（NatureCommunications）杂志，这类份子可靶定1种之前被认为“无成药性的（undruggable）”（换句话说，用1种药物很难或不可能靶定）的肿瘤发展机制，为进1步发现新的候选因子打开了大门。

我们身体中的细胞经历着1个不断成长的进程，分裂和死亡，但是当这个进程出错时，可能会致使不受控制的细胞生长和肿瘤发展。如果不加以抑制，这类生长首先表现为局部肿瘤，但是终究肿瘤将产生“转移”，侵入邻近组织和器官。超过90%的癌症死亡是由这类进展酿成的。

但是，即使在患者当中，身体50万亿个细胞中的绝大多数，能够毕生精确地控制生长和分裂这样的进程。这1进程是由称为“转录因子”的蛋白质精心安排的，这些转录因子可指导细胞内的DNA，小分子大本事 或可抑制癌症扩散，产生细胞在特定时间内所需的特定蛋白质。1种转录因子可搜索DNA上的特定基因，1旦找到它们，就根据需要打开它们。在癌症中常见的扰动，如1个转录因子的编码基因产生1个突变，或因子本身的过量生产，小分子大本事 或可抑制癌症扩散，都能够破坏这个网络的正常运作。

最近，癌症生物学家发现，1个特定的转录因子（称为FOXM1），在许多不同类型的癌症中大量存在，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和头颈癌。重要的是，给定肿瘤中存在的FOXM1的量，被证明与疾病的分期和预后的严重程度相干，高水平的FOXM1表明疾病晚期和患者预后较差。

FOXM1已被证明控制许多基因靶点的活性，这些基因靶点已知在癌症的发展和分散进程中起重要作用。但是，转录因子长时间以来被认为是“无成药性的”。

来自剑桥大学化学系和英国剑桥癌症研究所的研究人员假定，FOXM1可能代表了新1代化学疗法的1个新靶点，并开发出1种工具来辨认潜伏的“小份子”（可抑制转录因子的活性），就像找到适合开关的正确钥匙，关闭转录因子。

剑桥大学的博士生MikeGormally解释说：“转录因子结合1点DNA，但是靶定DNA和蛋白质之间的界面，是很难的。它常常大于可能用‘小份子’靶定的界面，缺少定义良好的腔洞让药物结合。这其实不意味着这是不可能的，但是它确切使药物的公道设计更加困难：很难挑出1个特点，如果我们能用药物医治这个特点，我们将能够抑制这个转录因子。”

该研究小组与国家推动转化科学中心——美国国立卫生研究院（NIH）的1个部门——合作，使用高通量的挑选工具，小分子大本事 或可抑制癌症扩散，探测1个个小份子库（含54,211个小份子），辨认结合FPXM1蛋白的有用候选因子，并制止其结合它的靶DNA。在人类乳腺癌细胞中，这类化合物——FDI⑹，可抑制FOXM1靶定的基因，禁止癌细胞的增殖。虽然它本身不是1种药物，但这类分子提供了1种工具，让我们更好地了解FOXM1如何推动疾病，并有望设计某种药物，在今后的临床工作中靶定FOXM1。