NEJM：肿瘤重复测序 结果大不同

哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所及其他机构的研究人员日前利用全外显子组测序，NEJM：肿瘤重复测序 结果大不同，发现了两个过去未知的突变。这两个突变恍如引发癌症患者对药物的意外响应和以后的耐药。

文献来源：Responseandacquiredresistancetoeverolimusinanaplasticthyroidcancer，NEJM：肿瘤重复测序 结果大不同.

患者是1名57岁的女性，得了转移性甲状腺未分化癌（ATC）。这是1种恶性程度很高的甲状腺癌，通常在5个月内致命。不过，在接受依维莫司（everolimus）医治后，这位患者在18个月内几近完全减缓，但随后还是继续发展。

这项研究于10月9日发表在《新英格兰医学杂志》上，强调了肿瘤的重复测序可能有助于指点患者的医治，并了解药物敏感性和耐药性。

通过测序治疗前的肿瘤和耐药的肿瘤，研究人员在治疗前肿瘤的TSC2中发现了1个无义突变，TSC2是mTOR的负调控因子。这个突变可以解释患者对依维莫司（mTOR抑制剂）的响应。同时，他们又在耐药肿瘤中发现了1个mTOR突变，这导致患者对mTOR抑制剂的耐受。

研究小组对患者的医治前肿瘤、耐药肿瘤和血液进行了全外显子组测序，平均覆盖度大约在300x至375x，以便弄清插入缺失和拷贝数改变。

研究人员报道，医治前肿瘤在TSC2中含有1个无义突变，NEJM：肿瘤重复测序 结果大不同。这个截断的突变使蛋白质失活，反过来激活mTOR通路。他们称，这使得有些癌症对mTOR抑制敏感，不过这类突变之前在甲状腺癌中未报道过。

他们还发现了317个SNV和44个编码的插入缺失，包括1个TP53突变和1个FLCN的移码突变，这个肿瘤抑制基因也参与了TSC2和mTOR信号。除这些突变，耐药肿瘤还含有1个mTOR突变。

研究人员发现，对治疗前肿瘤和耐药肿瘤，98%⑴00%的癌细胞都存在TP53、FLCN和TSC2突变，而mTOR突变却不存在于治疗前肿瘤细胞中，而是存在于96%的耐药肿瘤中。

他们表示，这类mTOR突变位于FRB（FKBP-雷帕霉素结合）结构域，之前并没有与耐受依维莫司相干联，也未曾在患者身上发现，NEJM：肿瘤重复测序 结果大不同。不过，同源突变在裂殖酵母上报导过。带有突变的mTOR酵母同源蛋白没法与FKBP-雷帕霉素相结合。这表明人类的mTOR突变可能通过制止结合而引发对mTOR抑制的耐受。

研究人员在细胞系中发现情况确切如此。与表达野生型mTOR的肾脏细胞相比，表达突变mTOR的细胞对雷帕霉素更加耐受。这两种细胞所表达的磷酸化S6K1水平类似，这是mTOR的1个下游靶点。但是，在雷帕霉素处理后，只有表达突变mTOR的细胞仍有磷酸化S6K1。

研究人员推测，这类mTOR突变仍可能对直接的mTOR激酶抑制剂敏感。在细胞中，他们发现的确如此。在Dana-Farber癌症研究所，1种新的mTOR激酶抑制剂正进入临床实验，而这项研究中的患者行将接受此种医治。