一个单核苷酸突变即可引发脆性X综合征

脆性X染色体综合征是1种X连锁智力低下疾病。在X染色体长臂末端有1脆性部位（即细丝部位），且经G带证实。其临床表现为智力低下，以男性患者显著，并有语言障碍及行动异常，表现语言缓慢、单调、多言、孤独、胆小。男性患者有巨睾特点，少数患者在青春期前即有大睾丸出现，可伴随过度伸直的指关节、大手、大足及皮纹异常。

文献来源:Cis-actingDNAsequenceatareplicationoriginpromotesrepeatexpansiontofragileXfullmutation.

此症是造成智障的第2大缘由，仅次于唐氏综合征。唐氏症有95％并不是遗传所造成，但此症却是1种遗传性疾病。此症的遗传模式比较特殊。1般正常女性染色体为XX，男性则为XY，若1个X染色体异常，女性可以在另外一个正常X染色体保护下变成隐性，而男性会由于缺少保护而显现症状，这也就是为什么女性携带率高，症状却更容易反应在男性身上。

最近，研究人员揭露了1个单核苷酸（DNA的基本构建模块）的改变如何可以引发脆性X综合征。相干研究结果发表在最近的《细胞生物学杂志》（JournalofCellBiology）。

脆性X综合征是由X染色体上称为FMR1的1个基因的缺点引发，该基因在1991年被证明，由于其CGG重复过度扩增，导致不正常的甲基化，因此，没法正常产生FMR－1基因所编码的蛋白（FMRP）。大约1/230的女性和1/360的男性携带1个所谓的前突变，其中FMR1基因1真个1系列DNA重复序列比正常序列明显更长。

正常情况下，FMR1基因很稳定的由亲代传给子代。此症患者的FMR1基因出现3核甘酸CGG重复扩增次数异常。当FMR⑴基因CGG数低于54时，会稳定地遗传给子代；在55⑵00之间，则称之为前突变（pre-mutation），其本身并没有症状，但由女性传递给子女时，可能会进1步扩增CGG，到达全突变（full-mutation），即CGG大于200，乃至数千次之多，而致使子女罹患此症。

来自美国叶史瓦大学AlbertEinstein医学院的1组研究人员之前发现，位于FMR1基因附近、启动DNA复制的某1位点，在脆性X综合征患者胚胎干细胞中是失活的。这类失活可改变FMR1基因在细胞分裂进程中的复制方式，这可能会引发1些问题，致使DNA重复序列在基因内扩增。

有趣的是，靠近FMR1基因的DNA序列的1个特定变化——1个“单核苷酸多态性”或SNP，与1些前突变携带者的重复扩增风险有关。这些研究人员发现，这个SNP与脆性X综合征患者胚胎干细胞中的不活跃复制原点堆叠。

DNA中的核苷酸包括4个碱基中的1个（腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或鸟嘌呤）。研究人员发现，正常人的胚胎干细胞在SNP位点上有1个胸腺嘧啶和1个活跃的复制出发点。相反，脆性X综合征患者胚胎干细胞有1个胞嘧啶碱基和1个失活的出发点，一个单核苷酸突变即可引发脆性X综合征。研究人员还生成了来自携带脆性X前突变的母亲的胚胎干细胞。这些细胞有1个胸腺嘧啶和1个正常的复制模式，因此，没有表现出随时间扩大重复数的趋势。

研究结果表明，当FMR1基因从母亲传给孩子时，以胞嘧啶替换胸腺嘧啶可能会抑制DNA复制出发点，一个单核苷酸突变即可引发脆性X综合征，从而增加了的DNA重复扩增的风险，这会导致脆性X综合征。