Nature：空前的罕见病诊断工具问世

8月18日，哈佛-麻省理工Broad研究所的科学家在Nature公布了60706名不同种族个体的外显子序列。作为外显子组聚集同盟（ExomeAggregationConsortium，ExAC）的成员，研究人员具有最庞大的外显子组资源，通过此次大范围样本的分析，他们揭穿了小数据集没法检测到的变异特性。

为探索罕见病的致病突变打开新大门

ExAC是1个免费的、具有高分辨率编录的人类遗传变异数据库，包括了上千万个DNA变异——很多都是罕见变异，而且大多数为首次被发现，Nature：空前的罕见病诊断工具问世，它对罕见遗传病的临床研究和诊断有重大的意义。自2014年10月对科学界放开以来，ExAC数据库的网页在线阅读量已超过5百万，使临床医生能为数千名罕见病患者提供更准确的基因诊断。

本文资深作者，DanielMacArthur说，“ExAC的成功与多个同盟的数据同享有关。”之前的资源包括的外显子更少，且没有种族差异性，Nature：空前的罕见病诊断工具问世，所以不足以利用至罕见病基因突变的研究中，他说，“ExAC数据库的范围和多样性是非常宝贵的，它使我们有能力发现极其罕见的突变，并为探索罕见遗传病的本源提供了1个空前的窗口。”

来自世界各地的合作机构搜集完数万人的外显子原始数据后，研究人员依赖于Broad研究所的分析和计算能力生成了分辨率史无前例的人类遗传变异目录——大约每8个碱基1个变异，大多数变异从未被报道过，且非常罕见，产生的概率为1/10000。

当掌握病人的基因组，临床医生便可将患者的任何罕见突变与ExAC数据库进行比对，揭穿基因或蛋白质中导致疾病的“祸根”。若患者的1些DNA突变在ExAC数据库中极为罕见，但可能对蛋白质的构成有阻碍作用，那么这些突变极有多是导致罕见病的关键因素。

Broad临床研究测序平台医学负责人HeidiRehm说，“ExAC资源对患者基因序列的临床评估有很大的帮助。”在临床测序中，许多DNA变异是罕见或未被研究的，因此我们没法肯定它们是不是对疾病风险有影响，在诊断和医治时也没法决定是不是该将其斟酌在内。通过参考ExAC数据库中基因突变频率，研究人员排除那些常见的变异，这样1来可以迅速锁定真正致病的变异，避免良性变异带来的没必要要损失。

该资源还被研究人员用于肯定多种新的罕见遗传病。ExAC数据库的长时间用户、威康信托基金会桑格研究所的研究人员MatthewHurles说，“ExAC数据库能够让我们使用新的统计方法来发现1些新型的严重性发育障碍。”ExAC数据库也正被研究人员用于探索基因变异带来的更加根本的影响，例如探索转录因子蛋白的突变及其对蛋白质-蛋白质相互作用的影响。

提供新见解

有趣的是，本文数据提供了1些新的见解，1些预期中的突变在分析中未被发现，1些基因含有比预期中更少的错义突变。基于大范围样本，研究人员能够量化每一个基因中的这类突变，肯定了多个在自然进程中被淘汰了的被“高度限制”的基因。由于不了解这些突变会致使何种疾病及其在ExAC数据库中的实际例子，“丢失的突变”意味着这些被高度限制的基因可能致使1些严重的疾病。如果临床或测序研究揭穿这类基因在患者基因组中的功能缺失或错义突变，那末该基因将成为患者强有力的致病候选因素。

ExAC数据库还揭露曾报道的上百个致病突变实际上属于良性，这将减少实验室结果为假阳性的概率。该发现展现了ExAC数据库在评估致病基因突变中的价值。