中国人群特异的导致乳腺癌的基因突变位点

　　1月26日，国际学术期刊Oncogene在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所姜海研究组与第2军医大学长海医院合作的最新研究成果AnovelrecurrentCHEK2Y390CmutationidentifiedinhighriskChinesebreastcancerpatientsimpairsitsactivityandisassociatedwithincreasedbreastcancerrisk。该成果首次发现了中国人群独有的乳腺癌高风险CHEK2突变位点Y390C，并揭露了该突变位点通过影响DNA损伤反应导致癌症的分子机制。

文献来源：AnovelrecurrentCHEK2Y390Cmutationidentifiedinhigh-riskChinesebreastcancerpatientsimpairsitsactivityandisassociatedwithincreasedbreastcancerrisk.

　　乳腺癌是全球女性病发数第1、死亡人数第2的肿瘤，我国乳腺癌的病发率最近几年不断增高。相比于欧美国家，中国乳腺癌患者的患癌年龄普遍提早10年左右，并且更多比例的患者病发早于40岁。但是，欧美人群中常见的1些与乳腺癌相干的致病基因如BRCA1/2等在中国人群中的突变频率却很低或接近为零。这表明，中国人群可能存在某些特定的乳腺癌遗传易感因素，亟待研究。

　　在研究员姜海的指点下，王宁博士、博士研究生丁宏宇、刘传等人通过研究长海医院的中国早发性乳腺癌患者的样品，中国人群特异的导致乳腺癌的基因突变位点，发现了1个新的中国人群特异的CHEK2突变位点Y390C。该位点在健康人群中以0.8%的比例低频存在，但是在早发性乳腺癌患者中，该突变位点的频率显著升高至8.0%。部分Y390C携带者有很强的家族乳腺癌、卵巢癌病史，并且Y390C携带者的病发年龄多早于35岁，提示这个突变多是中国早发性乳腺癌的新型遗传因素。

　　CHEK2是DNA损伤反应进程中的1个重要成员，当细胞的DNA受损后，CHEK2通过磷酸化BRCA2、p53、CDC25等蛋白，调控细胞的DNA损伤修复、细胞周期阻滞，和DNA损伤过度时的细胞凋亡。该项研究的进1步实验表明，中国人群特异的导致乳腺癌的基因突变位点，Y390C突变导致CHEK2功能失活。当细胞的DNA受损后，突变的CHEK2不能磷酸化CDC25A和p53，而p53下游负责细胞周期阻滞和细胞凋亡的p21和Puma的表达量也明显下降。

细胞周期阻滞和凋亡功能的障碍使细胞可以产生并保有更多的基因突变，终究导致肿瘤产生。另外，Y390C突变的癌细胞对1些重要化疗药物如顺铂、阿霉素等也产生抵抗性，提示临床上可能需要对此类患者的医治手段进行细致研究。

　　该项研究新发现了CHEK2Y390C这个中国人群特异的致使乳腺癌的基因突变位点，揭穿了该突变在分子层面上对DNA损伤反应的影响。该项研究提示，占中国人群0.8％左右的Y390C携带者可能易得早发性乳腺癌。研究成果既为中国乳腺癌的临床筛查、预防、分型提供了新的思路，也为对应靶点药物的研发及肿瘤特异性医治提供了新的理论基础和探索途径。

　　该项研究工作由姜海课题组与长海医院共同完成，长海医院肿瘤科主任王雅杰等在病人样本和测序等方面提供了重要协助。研究得到科技部、中科院、国家自然科学基金、上海市重大科学项目和上海市科委的经费支持。

　　CHEK2Y390C位点突变致使DNA修复和凋亡功能失常，细胞周期阻滞失效，从而使细胞产生、保有更多基因突变，中国人群特异的导致乳腺癌的基因突变位点，并终究导致肿瘤的产生。