两篇柳叶刀子刊：疟疾治疗的耐药性与拷贝数变异相关

每一年约有2亿人感染疟疾，导致50万人死亡。在东南亚，疟疾的1线治疗方案通常是青蒿素和哌喹联合医治。但是，7年前开始出现了青蒿素耐药性，最近导致疟疾的镰状疟原虫（Plasmodiumfalciparum）也开始对哌喹耐药。

文献来源：Asurrogatemarkerofpiperaquine-resistantPlasmodiumfalciparummalaria:aphenotype-genotypeassociationstudy.

Geneticmarkersassociatedwithdihydroartemisinin-piperaquinefailureinPlasmodiumfalciparummalariainCambodia:agenotype-phenotypeassociationstudy.

两个独立的研究小组，1个来自柬埔寨的巴斯德研究院，另外一个来自美国国立卫生研究院（NIH）和威康信托基金会桑格研究中心，两篇柳叶刀子刊：疟疾治疗的耐药性与拷贝数变异相关，分别对散布于柬埔寨的镰状疟原虫（P.falciparum）的哌喹耐药性的遗传关联性进行了分析。两个研究小组的结果都表明，plasmepsin2和plasmepsin3基因的拷贝数增加可作为耐药性标志物。这两项研究近日发表在《TheLancetInfectiousDiseases》上，两篇柳叶刀子刊：疟疾治疗的耐药性与拷贝数变异相关。

plasmepsin2和plasmepsin3拷贝数增加可作为哌喹耐药性的标志物

在1篇文章中，巴斯德研究院的DidierMénard带领研究人员对31个具有青蒿素耐药性的柬埔寨镰状疟原虫（P.falciparum）进行外显子组测序，寻觅与哌喹敏感性或耐药性相干的SNPs和CNVs，哌喹的敏感性和耐药性是根据哌喹生存分析曲线（PSA）判断的。研究人员终究发现了两个SNP与药物敏感性或耐药性相干，但是他们认为这些位点不够明确。

另外，他们将14号染色体上的1个拷贝数变异与哌喹耐药性关联了起来，这个区域称作plasmepsin，包括两种血红蛋白消化蛋白。研究人员视察到，不论耐药性和敏感性的状态，plasmepsin2基因的序列是野生型的，plasmepsin3基因的序列包括已知的多态性。这些基因的拷贝数与体外PSA存活率之间存在显著关联。

研究人员在1组725名疟疾患者接受青蒿素和哌喹治疗前，搜集了样本并随访6周。对这组研究对象来讲，plasmepsin2拷贝数可以预测治疗失败，灵敏度到达94%，特异性到达77%。同时，plasmepsin2多拷贝与医治失败相干，校正风险比为20.4，这表示，与没有该基因多拷贝的患者相比，具有该基因多拷贝的患者治疗失败的风险更高。

Ménard等作者的结论是，plasmepsin2可以作为哌喹耐药性的份子标志物。

另外一篇文章中，NIH的RickFairhurst领导的研究人员对从柬埔寨3个省的患者中分离得到的297个镰状疟原虫（P.falciparum）进行全基因组关联分析。他们研究了11,630个SNPs和43个CNVs是不是与体外哌喹半数抑制浓度（IC50，用药效果为1半时所需的药物浓度）和医治失败相干。

他们的分析一样说明，plasmepsin2和plasmepsin3的扩增与哌喹耐药性相干。

Fairhurst等人利用1组133个样本的63天的临床结果数据发现，两篇柳叶刀子刊：疟疾治疗的耐药性与拷贝数变异相关，plasmepsin2和plasmepsin3基因扩增在那些疟疾复发和治疗效果下落的患者中丰度非常高。出现plasmepsin2和plasmepsin3基因扩增的患者治疗成功率为41%，而缺少这些基因扩增的患者的医治成功率为95%。另外，研究人员还发现1个SNP（exo-E415G）与哌喹耐药性和治疗失败相干。

两组研究人员都认为，plasmepsin2和plasmepsin3拷贝数可以作为哌喹耐药性的标志物。巴斯德研究院的Ménard说，“若开发1个遗传试剂盒，两篇柳叶刀子刊：疟疾治疗的耐药性与拷贝数变异相关，将这些新的标志物和青蒿素及甲氟喹耐药性的标志物结合起来，可用来追踪耐药性的分散，并提供及时的遏制策略信息。”

另外，这些标志物还可以帮助调查人员研究该地区耐药性的传播范围，理解寄生虫的生物学机制和推荐替换疗法。